Болест на Уилсън - Коновалов - симптоми и лечение

Какво представлява болестта на Уилсън-Коновалов? Причините, диагнозата и методите на лечение ще бъдат разгледани в статията на д-р Толмачев А. Ю., невролог с опит от 18 години.

Определение на болестта. Причини за заболяването

Болестта на Уилсън-Коновалов е рядко наследствено дистрофично заболяване, което се развива поради прекомерно натрупване на мед в организма. Повечето метал се натрупва в мозъка, очите (с образуването на характерна пигментация), черния дроб и бъбреците. В същото време метаболизмът се нарушава в органите и дегенеративните промени прогресират [4].

Заболяването е описано за първи път през 1912 г. от английския невролог Семуел Уилсън. В своята печатна творба той описа симптомите и особеностите на промените във вътрешните органи при това заболяване. Обикновено първите прояви стават забележими в млада възраст, по-късно ригидност, затруднено преглъщане и намаляване на двигателната способност на мекото небце, език и устни напредват (причината за нарушението на речта е дизартрия). Неволни движения, психични разстройства се развиват - понижено или неразумно повишено настроение, немотивирана агресия, която в по-късните етапи се заменя с безразличие, заблуди, халюцинации.

Руският невролог Николай Василиевич Коновалов изучава болестта на Уилсън в продължение на много години. Това му позволи да създаде оригинална пълноценна класификация на различни форми на болестта. За огромния принос на Коновалов в изследването на проблема, името на учения завинаги допълва името на болестта.

Честота на възникване - от 1 до 9 случая на 100 000 население.

Основната причина за заболяването е мутация на ген, наречен ATP7B, който е отговорен за включването на медни йони в церулоплазминовия протеин [14]. Общо са описани повече от 300 мутации на този ген. Базата данни с мутации непрекъснато се разширява с нови опции [6]. Според международните оценки, анормалният носител на ген е около 1 на 100 души.С този тип наследяване заболяването е симптоматично само ако патологичният ген е наследен от двамата родители. Момчета и момичета се разболяват с еднаква честота [1] [2] [3] [8] [15].

Симптоми на болестта на Уилсън - Коновалова

Симптомите на заболяването се разделят на четири групи:

• прояви на заболяването, свързани с увреждане на черния дроб;
• неврологични симптоми;
• психични симптоми;
• промени от други вътрешни органи.

Най-значимите прояви на заболяването са увреждане на черния дроб, неврологични и психични симптоми, промени в очите..

Симптоми на увреждане на вътрешните органи при болест на Уилсън-Коновалов [3]:

Промените от черния дроб се открояват сред първите симптоми на заболяването (често те се появяват на възраст от 4-5 години). Понякога болестта на Уилсън-Коновалов се проявява в остър или хроничен хепатит, който може да бъде сбъркан с възпалително бактериално или вирусно увреждане на черния дроб. Патологичният процес започва с бързото развитие на жълтеница: кожата и видимите лигавици, протеинът на очите придобиват жълт оттенък. Симптомите на интоксикация и астения (обща слабост, повишена умора, нестабилност на настроението) могат да се присъединят към промяна в цвета на кожата. Възможна е и анорексия - загуба на апетит и отказ на отвращение към храната.

Неврологичните симптоми и прояви на психично заболяване при болестта на Уилсън-Коновалов се появяват в 35 и 10% от случаите, обикновено на възраст между 10 и 35 години, въпреки че по-късни случаи на поява на възраст над 55 години. Неврологичните прояви включват нарушена координация с треперещи крайници, докато държите стойка, тремор е възможен и в покой. Развива се синдром на мускулна дистония - неволно свиване на мускулите с промяна в нормалното положение на тялото. Промените в мускулния тонус водят до нарушено ходене. Също така, поради вече посочените нарушения на мускулите, речта се променя. Появява се повишено слюноотделяне.

Психиатричните симптоми при около една трета от пациентите предхождат всички останали симптоми. Тъй като проявите са неспецифични, обикновено не са свързани с болестта на Уилсън-Коновалов. Децата изпитват забавяне или спиране на умственото развитие, намаляване на училищните постижения и способността за концентрация. Наблюдава се рязка промяна в настроението - неадекватното чувство за щастие и наслада се заменя с мимолетно чувство на страх и неразумна тревожност. Може би огнища на агресия или сексуални отклонения. Острите психиатрични разстройства (психози) са рядкост.

При възрастни пациенти скоростта на мисловните процеси намалява с безопасна памет за минали събития. С развитието на деменцията агресията и депресията се заменят от безпричинна еуфория и след това емоционална тъпота и безразличие. Симптомите като безсмислен смях и плач, болезнени рефлекси на устните мускули, хващащи се автоматизми нарастват [10].

Пръстените на Кайзер-Флейшер и медната катаракта от типа "слънчоглед" се отнасят до очни лезии при болестта на Уилсън. Но само специалист може правилно да интерпретира тези симптоми, тъй като те се появяват и в случай на отравяне с мед. Пръстените на Кайзер-Флейшер не винаги са видими с просто око, понякога те се откриват само по време на офталмологичен преглед с помощта на процепна лампа [1] [2] [3] [8] [15].

Патогенеза на болестта на Уилсън-Коновалов

Основният механизъм за развитието на болестта на Уилсън-Коновалов е нарушение на метаболитните процеси в организма, в резултат на което медта се натрупва в различни органи и тъкани с прогресивно нарушение на техните функции. В допълнение, различни мутации на ATP7B гена, отговорни за това как се проявява болестта, са отговорни за различните симптоми [12].

ATP7B генът кодира протеини, които ускоряват химичните реакции на медта при хората: АТФаза 7А и АТФаза 7В. Първият ензим насърчава усвояването на медта в червата и проникването му в мозъка. Ензимът ATPase 7B mRNA е открит в чернодробните клетки и кръвоносните съдове в мозъчните капиляри. Той насърчава отделянето на мед от мозъка в кръвта и от кръвта в жлъчката. Недостигът на това биологично активно вещество причинява болестта на Уилсън-Коновалов.

Натрупването на мед в организма причинява хронично отравяне (интоксикация). Натрупвайки се в черния дроб и мозъка, медът допринася за смъртта на клетките на тези органи. Това причинява възпалителна реакция и пролиферация на съединителна тъкан в черния дроб - фиброза на чернодробните канали с нарушена функция, поради което по-късно се образува цироза. Смъртта на нервните клетки и тяхното разтваряне (лизис) в мозъка образува кухини (кисти). Промените в други органи и тъкани обикновено са незначителни..

Когато медта се освобождава от унищожените клетки в кръвта под влияние на външни фактори (инфекция, интоксикация, реакция на лекарства), концентрацията на мед в кръвната плазма може да се увеличи няколко пъти. Това причинява масивно разпадане на червените кръвни клетки, което води до тежко, често фатално усложнение - фулминантна (от лат. Фулмино - фулминантна, незабавно и бързо развиваща се) чернодробна недостатъчност.

Цялото разнообразие от симптоми на болестта на Уилсън-Коновалов причинява не само натрупване на мед, но и отравяне от продуктите на разпадане на собствените клетки (авто-интоксикация) [1] [2] [3] [7] [8] [15].

Класификация и етапи на развитие на болестта на Уилсън-Коновалов

В Русия най-често се използва класификация, която се основава на клиничните особености на заболяването, комбинация от увреждане на черния дроб и централната нервна система. Ходът на болестта на Уилсън-Коновалов е разделен на:

• безсимптомна форма;
• форма на черен дроб;
• церебрална форма;
• смесена форма.

Прилага се и класификацията на Коновалов, която включва пет форми на хепато-церебрална дистрофия:

1. Коремната (коремната) форма е тежко увреждане на черния дроб, което се проявява с хепатопатия, хепатит на Уилсън, цироза на черния дроб и фулминарна чернодробна недостатъчност. Може да причини смърт, преди да се появят симптоми на нервната система. Продължителност от няколко месеца до 3-5 години;.
2. Твърдо-аритмогиперкинетична (ранна) форма - се характеризира с бърз ход и започва в детството. Сред симптомите преобладава мускулната скованост, което води до промени в ставите и тяхната скованост. Движенията се забавят, ръцете и краката могат неволно да се движат по спирала и като червей в комбинация с бързи неволни мускулни контракции. Характерни са нарушения на речта (дизартрия) и преглъщане (дисфагия), бурен, неволен смях и плач, нарушения в емоционалното състояние, умерено намаляване на интелигентността. Заболяването продължава 2-3 години, е фатално.
3. Твърдо-твърдата форма се среща по-често от другите; започва в юношеска възраст, протича бавно, понякога с периоди на пълно или непълно възстановяване и внезапно влошаване, придружено от повишаване на телесната температура до 37–38 ° C; характерно е едновременно развитие на силна мускулна скованост и ритмичен трепет с честота 2-8 потрепвания в секунда. Тези симптоми рязко се засилват с движения и вълнение, но изчезват в покой и в сън. Понякога се наблюдават дисфагия и дизартрия. Продължителност на живота около 6 години.
4. Треперещата форма се проявява от възрастта на 20-30 години, протича сравнително бавно (10-15 години или повече); преобладава треперенето, сковаността се появява само в края на заболяването, понякога се наблюдава понижен мускулен тонус; липсват изражения на лицето, бавна монотонна реч, тежки промени в психиката, чести емоционални огнища, конвулсивни припадъци.
5. Екстрапирамидално-кортикалната форма е по-рядка от другите. Нарушенията, характерни за хепато-мозъчната дистрофия, се усложняват допълнително от внезапно развиващите се двигателни нарушения като парализа (пирамидална пареза), конвулсивни (епилептиформни) припадъци и тежка деменция. Издържа 6-8 години, завършва смъртоносно.

Ходът на заболяването може да бъде разделен на два последователни етапа:

• латентна - характеризира се с липсата на външни прояви на заболяването, характерните промени се определят само при лабораторно изследване;
• стадий на клинични прояви - появяват се специфични симптоми на хепато-мозъчна дегенерация.

По време на лечението се отличава и отрицателен стадий на баланс на мед, при който се наблюдава регресия на клиничните симптоми и характерни лабораторни промени [4].

Усложнения при болестта на Уилсън-Коновалов

Фулминантната форма на хепатит (криза на Уилсън) е едно от най-опасните усложнения (смъртност от около 60-95%). Провокиращ фактор е инфекция или интоксикация. Характерна е масивната некроза на чернодробните клетки. Впоследствие медта от увредените хепатоцити се освобождава обилно в кръвта, което води до бързото унищожаване на червените кръвни клетки. Свободният хемоглобин от разрушените червени кръвни клетки допълнително уврежда черния дроб, затваряйки патологичния кръг на тежка интоксикация и оказва токсичен ефект върху бъбреците и други органи. Характерен симптом е „стопяване на черния дроб“ (черният дроб бързо намалява по размер).

Цирозата е заместване на нормалната чернодробна тъкан с фиброзна (съединителна). Дълго време може да прогресира без симптоми, но с неврологични прояви на болестта на Уилсън-Коновалов, тя присъства при всички пациенти в една или друга степен. Цирозата на черния дроб води до постепенно нарушение на неговите функции - особено детоксикация.

Хемолиза - повишено разрушаване на червените кръвни клетки (червените кръвни клетки). Намалява броя на червените кръвни клетки и хемоглобина в кръвта - анемия. Основната функция на червените кръвни клетки е доставката на кислород до органи и тъкани, следователно, намаляването на техния брой води до недостатъчно снабдяване с кислород. Това води до нарушение на обмяната на веществата, вътрешните органи започват да работят неправилно. Това усложнение може да възникне в остра, хронична и рецидивираща форма..

Образуването на камъни в бъбреците възниква поради нарушено функциониране на тръбите на бъбреците поради натрупването на мед в бъбреците. Камъните пречат на нормалното функциониране на бъбреците, влошават процеса на филтрация и усложняват процеса на отделяне на урина.

Параноидният делириум е психотично разстройство, по-често изразено под формата на идеи за преследване, унищожаване, обвинение, увреждане или отравяне [10]. Делириумът може да бъде както преходен, така и продължителен. Възможни са халюцинации.

Диагноза на болестта на Уилсън - Коновалова

Диагнозата се основава на комбинация от клинични симптоми, лабораторни данни и молекулярно генетично изследване. Никакъв лабораторен тест, с изключение на определянето на патогенния ген ATP7B на молекулярно ниво, не дава 100% гаранция за диагнозата на заболяването.

Основните диагностични показатели за болестта на Уилсън-Коновалов:

• Церулоплазмин: 50% намаление. Може да е нормално. Според други източници, по-малко от 20 mg / dl. Поради редица причини (болест на Менкес, чернодробна недостатъчност, нефротичен синдром, продължително парентерално хранене и др.), Анализът може да бъде фалшиво отрицателен.
• Ежедневна екскреция на мед с урината:> 100 mcg / ден, или> 40 mcg / ден. при деца. При безсимптомно протичане показателите не надвишават нормата от 40 µg / ден.
• Безсерумна мед:> 1.6 μM / L
• Мед в чернодробната тъкан:> 4 μM / g или> 250 μg / g сухо тегло.

Общо точки:

• 4 или повече - голяма вероятност от заболяване;
• 2-3 - болестта е вероятна, но е необходимо допълнително изследване на пациента;
• 0-1 - заболяването е съмнително.

За да се определи степента на увреждане и формата на заболяването, се използва ЯМР на мозъка, въпреки че е невъзможно да се постави диагноза само въз основа на ЯМР. MRI сканирането веднага разкрива характерни огнища и намаляване на обема на мозъка. Специфичен, но по-рядък симптом на това заболяване при MRI сканиране е картина, наподобяваща лицето на гигантска панда. Проявите на CT и MRI могат да изпреварят клиничните симптоми.

Компютърната томография (КТ) на мозъка при наличие на заболяването разкрива увеличение на вентрикулите, атрофия на кората и мозъчния ствол. ЯМР обаче е най-важният диагностичен метод за церебралната форма на заболяването..

Може да се наложи магнитно-резонансна спектроскопия (MRS) за идентифициране на огнища на натрупване на мед и нехирургична оценка на мозъчния метаболизъм. Това е метод за оценка на промените в биохимичната концентрация на вещества при различни заболявания в тъканите на тялото.

Позитронно-емисионната томография (PET) също се използва за определяне на степента на метаболизма и транспортирането на вещества в тялото..

Обещаващ метод за ранна диагностика е транскраниалният ултразвук на мозъка.

Промените, определени чрез ултразвук, КТ и ЯМР на черния дроб и бъбреците, се определят и при други болезнени състояния, поради което те не са строго специфични за болестта на Уилсън-Коновалов и могат да се използват само за оценка на ефективността на лечението.

Нов метод за диагностициране на тежестта на цирозата (фиброзата) на черния дроб е чернодробната еластометрия. Изследването използва способността на ултразвука да преминава с различна скорост през тъкани с различна плътност, което ви позволява да определите промяната в нормалната плътност на органа [1] [2] [3] [8] [16].

Лечение на болестта на Уилсън - Коновалова

Целта на лечението в асимптоматичен стадий на заболяването е да се предотврати появата на симптоми и да се нормализират лабораторните параметри. Целта на етапа на клиничните прояви е стабилизиране и максимално възможна регресия на основните симптоми на заболяването, както и нормализиране на лабораторните показатели. Лечението на болестта на Уилсън-Коновалов може да бъде разделено на няколко направления.

Лечение с лекарства. Тя включва използването на лекарства, които отстраняват медта от тялото (елиминиране на мед или хелатотерапия), както и използването на лекарства, които намаляват абсорбцията на медта. Това лечение се предписва за цял живот..

Световната практика включва използването на следните комплексиращи лекарства: пенициламин, триентин, тетратиомолибдат и униториол. От таблетираните лекарства в Руската федерация са регистрирани препарати с d-пенициламин.

Също така, при болестта на Уилсън-Коновалов се използват лекарства, които забавят и намаляват степента на увреждане на целевите органи по време на медна интоксикация (патогенетична терапия). Освен това се провежда симптоматична терапия. За лечение на симптоми на заболяването и възстановяване на засегнатите органи се използват витамини от групи В, С и Е, невропротективни и неврометаболични средства, антиконвулсанти за лечение на конвулсивен синдром, лекарства за коригиране на психичните симптоми на заболяването.

Лечението с лекарства, съдържащи витамини от група В, може да подобри функционирането на нервната тъкан, нейните възстановителни процеси и метаболизъм. Най-известните комбинирани препарати от тази група са милигамма и комбилипен. Витамин С (аскорбинова киселина) помага за отстраняването на медта от тялото.

Витамин Е (алфа-токоферол-ацетат) е антиоксидант, който може да забави окислителните процеси в организма и да предпази клетките от вредното въздействие и разрушаването [5] [7].

При увреждане на черния дроб е оправдано използването на L-орнитин-L-аспартат и други хепатопротектори. При периферни отоци и трептения се предписват диуретици. Също така, при тежък оток е възможно използването на фуросемид (лазикс). В случай на тремор на ръцете и силни движения се предписва лоразепам или клоназепам. В случай на невротични прояви (тревожност, депресия) се предписват различни антидепресанти и анксиолитици [14].

Диета терапия. Пълното премахване на медта от диетата не е възможно, тъй като се намира във всички продукти. Необходимо е обаче да се изключат от храните храни, в които съдържанието на мед надвишава 0,5 mg / 100 g: карантии, миди, ядки, какаови продукти, гъби, бобови растения, елда и овесени ядки. Захарта, рафинираните въглехидрати и трансмазнините трябва да бъдат намалени. По принцип диетата за това заболяване може да бъде описана като млечно-зеленчукова, с достатъчно съдържание на протеини.

Хирургия. Чернодробната трансплантация при заболяване се извършва в следните случаи:

• с развитието на фулминантна (фулминантна) чернодробна недостатъчност;
• с неуспешно лечение с лекарства, които свързват медта в продължение на 3 месеца;
• пациенти с декомпенсирана цироза на черния дроб - нарастваща симптоматика на чернодробна недостатъчност.

Декомпенсираната цироза на черния дроб е нарушение на нормалното функциониране на черния дроб, изразяващо се в симптоми на грубо нарушение на храносмилателната функция. Изглежда, както следва:

1. Пожълтяване на кожата, склера на очите и устната лигавица;.
2. Зачервяване на дланите (чернодробни длани).
3. Сърбеж на кожата поради натрупване на токсини.
4. Съдови звездички, както и склонност към кървене и хематоми с най-малко увреждане на кожата.
5. Загуба на апетит, загуба на тегло до изтощение;.
6. Болка в десния хипохондриум, понякога коремна болка без ясна локализация.
7. Натрупване на течност в коремната кухина (асцит).
8. Чернодробната енцефалопатия е прогресивно нарушение на функциите на мозъка (памет, внимание на мисленето), промяна в личността с неадекватно поведение с различна тежест, нарушено съзнание (до кома). Ако навременното лечение, заболяването може да доведе до смърт.

По време на трансплантацията се използва донорна трансплантация на черен дроб - черният дроб се трансплантира изцяло или отчасти. Чернодробната трансплантация осигурява подобряване на неврологичните симптоми в повече от 50% от случаите. С чернодробна трансплантация в стадия на декомпенсирана цироза на черния дроб, преживяемостта през първата година е 95%, след 5 години - 83%, след 10 години - 80%.

Плазмофилтрация и хемосорбция. За отстраняване на медта от тялото се използват и филтрация на кръвта и плазмата: (плазмена филтрация и хемосорбция). При първата процедура пациентът е свързан към оборудването, поради което кръвта от едната ръка, преминавайки през устройството, се връща в другата. Кръвните клетки се връщат незабавно в кръвообращението, а плазмата преминава през порите на специален високотехнологичен филтър, където се освобождава от продуктите на разпад и се връща в организма в пречистен вид. По време на хемосорбцията цялата кръв на пациента се пропуска през контейнер, пълен с вещества - сорбенти.

По принцип целият период на лечение на болестта на Уилсън-Коновалов може да бъде разделен на 2 фази: началната фаза и фазата на поддържащата терапия. Критерият за преминаване към поддържаща терапия е нормализирането на метаболизма на мед в две последователни изследвания, проведени с интервал от 3 месеца [1] [2] [3] [8] [17].

Прогноза. Предотвратяване

Болестта на Уилсън-Коновалов е прогресиращо заболяване, поради което при липса на навременно лечение пациентите умират от цироза на черния дроб или от инфекциозни токсични усложнения (рядко). На фона на прогресиращите неврологични симптоми пациентът може да е в обездвижено състояние. При лечението на лекарства, освобождаващи мед и при трансплантация на черен дроб, дългосрочната преживяемост на пациента е нормална..

Фактори, които увеличават смъртността при болест на Уилсън-Коновалов:

1. Късна диагноза.
2. Неправомерен отказ от лечение.
3. Неврологични симптоми.
4. Невъзможност за избор на ефективно лечение [5].

Годишната преживяемост след чернодробна трансплантация поради фулминантна недостатъчност достига 70%. Без трансплантация - изолирани случаи. При декомпенсирана цироза на черния дроб след трансплантация степента на преживяемост на пациентите през годината е 95%, след 5 години - 83%, след 10 години - 80%. Обратното развитие на неврологични симптоми след трансплантация се отбелязва в повече от 50% от случаите.

Възстановяването на чернодробната функция настъпва след 1-2 години от лечението и не напредва с пълното изпълнение на всички препоръки. С фулминантния ход на заболяването е ефективно само хирургичното лечение.

Специфична профилактика (ваксини, серуми) за болестта не съществува поради нейната генетична природа.

Пациентите с болест на Уилсън-Коновалов, които научават за диагнозата в резултат на планирани прегледи и нямат забележими симптоми, не възприемат лекарственото лечение като задължително. В този случай си струва да говорим не за истинска превенция на болестта, а за предотвратяване на външни прояви (клиники) на болестта на Уилсън-Коновалов и образователна работа [9].

Превенцията на заболяванията включва:

• генетично консултиране;
• пренатална (пренатална) диагноза;
• предплантационна генетична диагноза.

Скринингът при пациенти с необяснимо увеличение на серумните аминотрансферази, хроничен хепатит, цироза на черния дроб и неврологични нарушения с неизвестен произход трябва да се извърши на възраст от 2 до 18 години. Всички роднини по права линия на пациент с диагностицирана болест трябва да преминат рутинен преглед за тяхната болест.

По време на бременността, когато съществува риск от раждане на пациент с болест на Уилсън-Коновалов, се провежда молекулярно-генетичен анализ на фетални клетки на 15-18 седмици от бременността или хорионни ворси на 10-12 седмици.

Преимплантационната генетична диагностика на болестта на Уилсън-Коновалов се състои от IVF, възможността за диагностициране на заболявания преди оплождането и последваща имплантация на оплодения ембрион в тялото на жената. Това може да предотврати зачеването на дете с генетично заболяване. Този метод на превенция може да бъде изборът в ситуация, когато мутантни гени, които могат да причинят заболяването, вече са идентифицирани в семейството [1] [2] [3] [15] [17].

Болест на Уилсън-Коновалов

Болестта на Уилсън-Коновалов (хепатоцеребрална дистрофия) е заболяване, което се причинява от наследствен генетичен фактор. Развива се във връзка с вродено метаболитно разстройство на медта в тялото и е причина за много изключително сериозни заболявания на централната нервна система и вътрешните органи..

Предимно болестта на Уилсън-Коновалов се среща при мъжете. Първите му прояви най-често се проявяват при деца над 4 години.

Причини за развитието на болестта на Уилсън-Коновалов

Болестта на Уилсън-Коновалов се причинява от мутация на гена ATP7B, разположен върху хромозома 13. Този ген е отговорен за включването на медни йони в церулоплазминовия протеин, който съдържа около 95% от общото количество човешка серумна мед и е отговорен за извеждането на медта заедно с жлъчката от тялото.

Видът на наследяване на заболяването е автозомно рецесивен, т.е. за да се появи заболяването при детето, той трябва незабавно да получи дефектния ген от двамата родители, които са носители на мутантния ген (хетерозиготи). Вероятността да се роди болно дете при родители на заболяването е 25%.

Видове заболявания

Съвременната медицина разграничава пет различни вида болест на Уилсън-Коновалов.

• Коремни. Характеризира се с изключително тежки нарушения на черния дроб, които провокират смъртта на пациента, още преди той да развие симптоми на заболяване на нервната система. Коремната форма се среща при деца. По правило продължителността на живота е от няколко месеца до няколко години (обикновено не повече от 3-5 години).
• Твърда аритмогиперкинетика (ранна). Той се среща и в детска възраст (обикновено на възраст 7-12 години) и се характеризира с бърз ход (води до смъртта на пациента след 2-3 години). Тази форма се характеризира с прояви на мускулна твърдост, контрактури, оскъдица и бавно движение, насилствено движение на хореоатетоиден или торсионен тип; прояви на затруднена артикулация на речта, причинена от ограничаване на подвижността на органите на речта (дизартрия); нарушения в преглъщането (дисфагия), поява на пристъпи на конвулсивен смях или плач, частично намаляване на интелигентността.
• Твърдо-твърда. Най-честата форма на болестта на Уилсън-Коновалов. Проявява се в юношеска възраст, характеризира се с по-бавен курс в сравнение с изброените по-горе две форми (обикновено продължителността на живота на пациенти с трепидативно твърда хепатоцеребрална дистрофия е около 6 години). Симптомите, придружаващи заболяването, включват: нискостепенна треска, което показва наличието на фокус на муден възпалителен процес; силна твърдост и силен ритмичен трепет, развиващи се едновременно; атетоидни хореоформални насилствени движения, нарушения в преглъщането, дизартрия. Честотата на трептене е от 2 до 8 в секунда. Треперенето се засилва със статично мускулно напрежение, движения и по време на периоди на вълнение, изчезва при преминаване към състояние на покой.
• Нестабилна. Заболяването се развива в млада възраст (обикновено на възраст между 20 и 30 години) и се характеризира с най-бавното протичане. Треперещата хепатоцеребрална дистрофия може да прогресира в рамките на 10-15 години (понякога пациентите имат продължителност на живота над 15 години). Характеризира се с рязко преобладаващ тремор, мускулна хипотония, отслабване или инхибиране на изражението на лицето (амимия), изразена монотонност на речта, тежки психични разстройства, чести афективни припадъци; припадъци, ходът на които е подобен на припадъци при епилепсия. В по-късните етапи от развитието на болестта се появява скованост на мускулите..
• Екстрапирамиден кортикален. Това е най-редкият вид на болестта на Уилсън-Коновалов, развива се в рамките на 6-8 години, което води до смъртта на пациента. В допълнение към други симптоми, съпътстващи хепатоцеребрална дистрофия, пациентът има и припадъци, подобни на епилептични; пирамидална пареза, развиваща се апоплектиформно; тежка деменция, която се причинява от значително омекотяване на мозъчната кора.

Признаци на болестта на Уилсън-Коновалов

Първите прояви на болестта на Уилсън-Коновалов се появяват при деца, навършили 4 години. Те включват:

• жълтеница;
• увеличен размер на черния дроб;
• увеличен далак.

Неврологичните прояви на хепатоцеребрална дистрофия се появяват едва след 10-20 години. Обикновено появата им се предхожда от появата върху ириса на окото на пръстен, образуван от отлагания на мед (пръстен на Кайзер-Флейшер). Неврологичните признаци на болестта на Уилсън-Коновалов включват:

• влошаване на фините двигателни умения (възникват трудности при изпълнение на действия, които изискват тънкости на движение);
• прогресивно влошаване на двигателната координация;
• промяна в речта и нейната трудност;
• психични разстройства;
• повишен мускулен тонус на лицето, багажника и крайниците;
• hypomimia;
• дисфагия;
• промяна на походката;
• хиперкинеза, която има неправилен характер (най-силно се проявява по време на произволни движения, частично запазени в покой);
• втвърдяване на крайниците в неестествена артистична поза;
• жестоки движения (например, когато се опитвате да вдигнете и двете си ръце нагоре, човек прави движения, наподобяващи размахващи крила);
• бързо развиваща се деменция;
• мозъчни симптоми.

Диагностика на болестта на Уилсън-Коновалов

Диагнозата на болестта на Уилсън-Коновалов често е трудна поради бавния характер на хода и разнообразието от клинични прояви на заболяването.

За диагнозата се използват следните методи:

• лабораторни изследвания, насочени към определяне на количеството меден и церулоплазминов протеин в кръвния серум, както и количеството мед, което се отделя от организма на ден с урината;
• тест за възприятие на пенициламин;
• генетичен преглед за идентифициране на мутирали гени от определен тип.

Инструменталното изследване, чиято цел е да се идентифицират лезиите на вътрешните органи, причинени от болестта на Уилсън-Коновалов, и тяхната тежест, включва използването на следните методи:

• Ултразвук на коремната кухина;
• CT сканиране на коремната кухина;
• електрокардиография;
• ехокардиография;
• ЯМР на мозъка;
• изследване на роговицата с помощта на процепна лампа.

Лечение на болестта на Уилсън-Коновалов

Лечението на болестта на Уилсън-Коновалов е през целия си живот и включва:

• приемане на лекарства, които намаляват количествените показатели на медни отлагания в организма;
• хирургическа интервенция (в някои случаи);
• спазване на диета, изключваща алкохола, чернодробните токсични препарати и съдържащи мед продукти (агнешко, сьомга, свинско, ядки, морски дарове и др.); използването на деминерализирана вода;
• отказ да се готви в медни чинии;
• донорска трансплантация на черен дроб.

Болест на Уилсън-Коновалов

В момента сред младите хора често има различни поведенчески разстройства. Някои проявяват хиперактивност, други проявяват разстройство на вниманието, трети проявяват хиперсексуалност или емоционална нестабилност и трети проявяват некритичност. Родителите на млади хора и след тях - лекарите често обясняват подобни нарушения в поведението с „преходна възраст“, ​​която научно се нарича пубертет. Този период по правило се проявява при момичета на възраст от 12 до 16 години и при млади хора на възраст от 13 до 17 години.

Ако времето минава, пубертетът на момичетата и момчетата приключва, а признаците на „заболяване в юношеска възраст“ остават или напротив, се засилват, това е един от симптомите на друго, по-сериозно заболяване. По правило заболяването води до намаляване на академичните постижения както в училище, така и в университет, особено през първите години, и родителите стават все по-трудно да установяват контакт с вече порасналото си „дете“ всеки ден. В същото време младите хора и момичетата често се кълнат и са груби с по-възрастните си, често общуват с повишени тонове, понякога избухват в писък и ситуацията може да се усложни от напускането на тийнейджър от дома.

Ако в същото време речта на младия човек често става замъглена, нарушена координация на движенията, нехарактерно треперене на тялото, дистония, проявяваща се под формата на причудливи движения на крайниците, такива симптоми вече показват необходимостта от ранно посещение при невролог.

Това заболяване е диагностицирано за първи път в началото на ХХ век, в западния свят симптомите му са описани за първи път от учен и изследовател А.К. Уилсън, а във вътрешната медицина Н. А. Коновалов се занимаваше с изследването на такова необичайно неврологично заболяване, от чието име е кръстена такава болест. Патологичният ген, който се появява в тялото на пациента и провокира болестта на Уилсън-Коновалов, е открит сравнително наскоро, едва през 1993 г..

Заболяването, изследвано от Уилсън и Коновалов, е свързано с мутация, която често води до намаляване на кръвната концентрация на протеина церулоплазмин, който е отговорен за пренасянето на мед. Това води до недостатъчно снабдяване с мед във всяка клетка на тялото и неравномерната му концентрация в една или друга част на тялото. Ако в човешкото тяло се натрупа прекомерно количество мед, лещовидните ядра на диенцефалона и черния дроб страдат от това.

Симптомите на синдрома на Уилсън-Коновалов

Проявата на болестта на Уилсън-Коновалов може да бъде двойна, дебютът във всяка от двете форми е особено значително различен. Ако патологията засяга черния дроб, пациентът впоследствие може да развие цироза, а при неврологичната форма на синдрома на Уилсън-Коновалов се засяга мозъчният мозък и мозъчната кора, базалните ганглии. Неврологичната форма на болестта на Уилсън-Коновалов се характеризира с тремор и гримаса, хориформени движения на крайниците, поява на атаксия, а при някои пациенти често се наблюдават епилептични припадъци..

Вариант на болестта на Уилсън-Коновалов, при който черният дроб е засегнат, като правило, започва да се развива при юноши едва от единадесетгодишна възраст. Неврологичната форма обикновено се проявява след деветнадесет години, когато пубертетът вече приключи, но при някои пациенти болестта на Уилсън-Коновалов се развива не в млада възраст, а в пенсионна или предпенсионна възраст.

В този случай неврологичните и чернодробните нарушения се появяват сравнително еднакво и при липса на модерно медицинско лечение и двете форми на патология бързо се развиват при пациентите. По правило за началния стадий на болестта на Уилсън-Коновалов са характерни само психични разстройства, но дори и дългосрочното лечение от психиатри е неефективно и неефективно. Доста често началото на заболяването се характеризира с такива симптоми на синдрома на Уилсън-Коновалов като висока температура и увреждане на ставите, поява на хемолитична анемия.

Излишъкът от мед в тялото, характерен за синдрома на Уилсън-Коновалов, причинява такива съпътстващи заболявания като захарен диабет и цироза на черния дроб, аневризма - патологични промени в кръвоносните съдове, синдром на Фанкони, чиито прояви приличат на рахит, докато атеросклерозата се развива с ускорена скорост.

Диагностика на синдрома на Уилсън-Коновалов

За да идентифицирате синдрома на Уилсън-Коновалов, трябва да направите подробен кръвен тест, за да проверите нивото на мед, церулоплазмин, цинк в организма. Но за качествена диагноза кръвен тест не е достатъчен, тъй като често цялата натрупана в тялото мед не се натрупва в кръвта, а дълбоко в тъканите, а количеството й в кръвта, напротив, е значително по-ниско от нормалното. При пациенти, страдащи от чернодробна форма на синдрома на Уилсън-Коновалов, често се изолират така наречените чернодробни ензими, ако до този момент вече се наблюдава нарушение във функционирането на бъбреците. Симптомите на синдрома на Уилсън-Коновалов се проявяват и чрез зрителни нарушения, появата на роговични пръстени, наличието на които може да бъде открито само от офталмолог, показва излишък на мед в тялото.

Лечение на синдрома на Уилсън-Коновалов

За лечението на синдрома на Уилсън-Коновалов сега активно се използва D-пенициламин, известен още като купренил. Ефективността на лечението е възможна само с терапия, насочена към намаляване на медта в организма, започнала в ранен стадий на развитие на синдрома на Уилсън-Коновалов, с напреднали форми, това заболяване не може да се лекува напълно.

За да се предотврати по-нататъшното му развитие, е необходимо редовно наблюдение, за да се определи правилно съдържанието на цинк, мед и церулоплазмин в организма. Необходима е редовна диагноза на синдрома на Уилсън-Коновалов, лекарският преглед трябва да придружава навременното вземане на кръв за биохимичен и общ анализ, пациентът се нуждае от постоянно наблюдение от терапевт и невролог.

За повечето пациенти със синдрома редовното лечение на синдрома на Уилсън-Коновалов се провежда с D-пенициламин, той помага да се чувстват почти нормално, да водят пълноценен живот, дори да работят. Но консумацията на това лекарство при някои пациенти е придружена от странични ефекти като лупус-синдром (системен лупус еритематозус), прояви на гадене, нефротичен синдром, пемфигус.

Болест на Уилсън: симптоми, патогенеза, диагноза, лечение

Болестта на Уилсън (хепатолентикуларна дегенерация) е вродено нарушение на метаболизма на мед, наследствено автозомно рецесивно и причинено от мутация на ATP7B гена. Нарушеното елиминиране на медта води до натрупването му в черния дроб, мозъка и други органи.

Разпространението на болестта на Уилсън в света е 1:30 000, а хетерозиготните носители са открити с честота 1:90. Засегнати са представители на всички националности и етнически групи..

Flow

Всички новородени имат ниска концентрация на церулоплазмин в кръвта и висока концентрация на мед в черния дроб. Ако обаче при здрави деца концентрацията на церулоплазмин се увеличава, а концентрацията на мед намалява и до края на първата година от живота тези показатели стават същите като при възрастните, тогава това не се случва с болестта на Уилсън.

До 6 години заболяването, като правило, протича безсимптомно. Първите симптоми обикновено се откриват в юношеска възраст и при липса на лечение клиничната картина се развива с течение на времето при всички пациенти.

В почти 50% от случаите заболяването започва с един от четирите варианта за увреждане на черния дроб. Острият хепатит обикновено отминава без лечение и често се заблуждава при проявата на вирусен хепатит или инфекциозна мононуклеоза. По-късно този етап може лесно да се пропусне при събиране на анамнеза..

Хроничният хепатит се развива след остър или независимо от него, клинично и хистологично е неразличим от хроничен активен хепатит и води до цироза. Понякога цирозата на черния дроб е първата проява на заболяване без никакви признаци на анамнеза за чернодробно заболяване. Острата некроза на черния дроб се характеризира с бързо нарастваща жълтеница, асцит, енцефалопатия, хипоалбуминемия, хипопротромбинемия, умерено повишаване на активността на чернодробните ензими в плазмата и хемолитична анемия с отрицателен тест на Кумбс. Острата некроза на черния дроб обикновено е фатална.

В повечето други случаи заболяването започва с неврологични или психични разстройства. При пациенти винаги се намират златни или зеленикаво-златисти пръстени на Кайзер - Флейшер - медни отлагания в задната граница на роговицата.

Кайзер - зелено-златни пръстени на Флейшер

Кайзер - Пръстените на Флейшер не влияят на зрението, но показват отделянето на мед от черния дроб и възможно увреждане на мозъка. Ако опитен окулист, използващ цепна лампа, не може да открие Кайзер - Флейшер звъни при пациент с тежки неврологични и психични разстройства, тогава болестта на Уилсън може да бъде изключена. Понякога освен пръстените на Кайзер - Флейшер се открива халкоза на лещите.

Неврологичните аномалии при болестта на Уилсън включват интуитивен тремор, тремор на покой, спастичност, мускулна ригидност, хорея, слюноотделяне, дисфагия и дизартрия. Понякога се наблюдават патологични екстензорни рефлекси, а коремните рефлекси често отсъстват. Въпреки факта, че медта се отлага във всички мозъчни структури, нарушения на чувствителността при болестта на Уилсън никога не се случват. Пациентите могат да се оплакват от главоболие.

При повечето пациенти, заедно с неврологични и психични разстройства. Те могат да се проявят чрез заблуждаващи психози, мания, депресия или невроза, но по-често странностите в поведението на пациента не могат да бъдат класифицирани. Психичните разстройства обикновено изчезват, когато излишната мед се елиминира, но понякога се налага провеждането на психотерапия или предписването на психотропни лекарства.

Само в 5% от случаите началото на заболяването е различно, тоест няма увреждания на черния дроб и централната нервна система. При жените заболяването може да започне с първична или вторична аменорея или повтарящи се необясними спонтанни аборти, вероятно свързани с високо съдържание на свободна мед в ендометриума. Понякога пръстените на Кайзер - Флейшер се откриват случайно при посещение на офталмолог.

Патогенеза

Патогенезата на болестта на Уилсън се основава на нарушена екскреция на мед. Обикновено диетата съдържа много повече мед, отколкото се нуждае от тялото. Обикновено излишната мед се отделя с жлъчката, но при болестта на Уилсън медта се натрупва в черния дроб.

В ранните стадии на заболяването хистологичното изследване разкрива мастна дегенерация на черния дроб и гликогенни отлагания в хепатоцитните ядра. С електронна микроскопия могат да се видят характерни промени в митохондриите. В бъдеще се развиват некроза, възпаление, пролиферация на жлъчните пътища и цироза. На всички етапи активността на аминотрансферазите се увеличава и други биохимични параметри на чернодробната функция се променят. С течение на времето хепатоцитите се претоварват с мед, след което медта навлиза в кръвта и се улавя от други тъкани, особено от мозъка.

Хистологичен препарат на черния дроб при болест на Уилсън (6-годишно момче, асимптоматичен стадий). Виждат се големи и малки капки мастна дегенерация на черния дроб, гликогенни отлагания в ядрата на хепатоцитите и клетъчната инфилтрация. Петна от хематоксилин и еозин.

ЯМР показва признаци на отлагане на мед в лещовидните ядра, по-рядко в поните, продълговатия мозък, таламус, мозъчен мозък и мозъчна кора. В ранните етапи се откриват клетки от Опалски и Алцхаймер тип II (не патогномонични за болестта на Уилсън), а по-късно невроните умират и в мозъчната тъкан се образуват кисти.

Отлагането на мед в бъбреците почти не влияе върху тяхната структура и функция. Понякога се наблюдава микрогематурия или малка протеинурия, по-рядко нефрокалциноза, уролитиаза и бъбречна тубуларна ацидоза. Други органи и тъкани при болестта на Уилсън почти не страдат.

генетика

Болестта на Уилсън възниква в резултат на мутации на гена ATP7B, разположен на 13-та хромозома и кодиращ синтеза на Cu2 + АТФаза. В момента се определя нуклеотидната последователност на този ген..

Известни са повече от 40 мутации на гена ATP7B, а болестта на Уилсън се развива в хомозиготи или смесени хетерозиготи. Следователно генната диагностика е показана само за членове на семейството на пациента, за които типът на мутацията вече е установен. Все още не е известно как нормалната Cu2 + АТФаза осигурява елиминирането на медта и дали вторичният дефицит на церулоплазмин играе роля в патогенезата на заболяването.

Диагностика

Предварителна диагноза на болестта на Уилсън се поставя, ако пациент под 40-годишна възраст има необясними неврологични нарушения в комбинация с нарушена чернодробна функция (трайно увеличаване на активността на аминотрансферази, цироза на черния дроб, хроничен персистиращ или активен хепатит, особено в комбинация с хемолитична анемия), както и ако близки роднини на пациента страдат от болестта на Уилсън.

Диагнозата се счита за потвърдена, ако концентрацията на церулоплазмин в серума е под 200 mg / l в комбинация с: 1) пръстени на Кайзер-Флейшер или 2) концентрацията на мед в черния дроб е повече от 250 μg / g сухо вещество. При повечето пациенти в напреднал стадий на заболяването се откриват хистологични промени в чернодробната тъкан и екскрецията на мед в урината надвишава 100 mcg / ден.

Въпреки това, в около 5% от случаите с болест на Уилсън, концентрацията на церулоплазмин в серума е по-висока от 200 mg / l, докато при някои други чернодробни заболявания, например при първична билиарна цироза, съдържанието на мед в черния дроб се увеличава и понякога се появяват пръстени на Кайзер-Флейшер.

В този случай тестът за свързване на церулоплазмин с радиоактивна мед има диагностична стойност. При болестта на Уилсън церулоплазминът почти не свързва медта, докато при други заболявания свързването на медта не се нарушава..

лечение

Веднага щом се установи диагнозата на болестта на Уилсън, независимо от клиничната картина, излишната мед трябва да бъде отстранена от тялото възможно най-скоро. Пенициламинът се предписва перорално в начална доза от 1 g на ден в една или няколко дози (не по-късно от 30 минути преди хранене или 2 часа след него).

Пенициламинът причинява дефицит на витамин В6, така че в същото време трябва да приемате пиридоксин в доза от 25 mg / ден. Приблизително 10% от пациентите вече имат нежелани реакции в началото на лечението, поради което през първия месец е необходимо да се измерва телесната температура и всеки ден да се изследва кожата, да се определя броят на левкоцитите и тромбоцитите в кръвта на всеки няколко дни и да се проведе общ анализ на урината. Ако се появи обрив, треска, левкопения, тромбоцитопения, подути лимфни възли или протеинурия, пенициламинът се анулира.

След изчезването на страничните ефекти можете да продължите приема на лекарството в малка доза с постепенно увеличаване. За да се намали рискът от нежелани реакции през първите 2 седмици едновременно с пенициламин, преднизонът се предписва в доза 20 mg / ден (преднизонът не трябва да се предписва за изолирана левкопения). Понякога алергичната реакция към лекарство ви принуждава да го отмените няколко пъти, преди да стане възможно да приемате пенициламин без глюкокортикоиди.

Ако лечението с пенициламин е успешно, пациентът се изследва на всеки 1-3 месеца, за да се оцени ефективността на лечението и да се установят късните странични ефекти. При събиране на анамнеза и физикален преглед на първо място се обръща внимание на състоянието на черния дроб, психичните и неврологичните разстройства.

Най-малко веднъж годишно пациентът се насочва към офталмолог за преглед на роговицата с цепка на лампата. Определят се броят на левкоцитите и тромбоцитите, активността на аминотрансферази, албумин, билирубин и свободна мед (определят разликата между общата концентрация на мед в серума и концентрацията на мед, свързана с церулоплазмин). Нивото на свободна мед не трябва да надвишава 2 μmol / L (13 μg%).

Ако концентрацията на свободна мед упорито надвишава 4 μmol / L (26 μg%), това означава, че дозата на пенициламин е твърде ниска или пациентът приема лекарството нередовно. При липса на симптоми или със значително подобрение след няколко години, дозата пенициламин може да бъде намалена от 1 g на ден до поддържаща доза от 0,75 r / захар, която се приема 45 минути преди закуска.

По всяко време, дори след няколко години успешно лечение с пенициламин, може да се развие неутропения, тромбоцитопения, нефротичен синдром, синдром на Goodpasture, синдром на лекарствен лупус, тежка артралгия, миастеничен синдром, уголемени млечни жлези или перфорираща серпигинозна еластоза. Понякога, за да се елиминират страничните ефекти, е достатъчно да се намали дозата. При синдром на лупус на лекарството и артралгия се предписват глюкокортикоиди.

Има две ситуации, при които пенициламинът трябва да бъде заменен с триентин. Първо, това са редки случаи на постоянна непоносимост към пенициламин, например изразена персистираща протеинурия; второ, запазването или прогресирането на неврологични разстройства след 4-6 седмици лечение (приемането на пенициламин понякога води до появата или обострянето на такива нарушения).

По своята ефективност триентинът не отстъпва на пенициламин. Предписва се в доза от 1 g на ден в няколко дози преди хранене. Пиридоксин не е необходимо да се приема. Въпреки че единственият страничен ефект на тритина е сидеробластичната анемия, когато го приемате, трябва да следвате същите показатели, както при пенициламин.

Лечението с триентин води до изчезване или намаляване на токсичните ефекти на пенициламин, с изключение на синдрома на лупус и перфориращата серпигинова еластоза.

След намаляване на количеството мед в организма с пенициламин или тридентин, лечението продължава с цинкови соли в доза от 150 mg / ден елементарен цинк. Цинкът не трябва да се предписва едновременно с пенициламин или триентин, тъй като образува сложни съединения с тях.

Лечението на болестта на Уилсън трябва да бъде непрекъснато и през целия живот. Неадекватното лечение или прекратяването му може да доведе до необратим рецидив, често фатален. Осем от нашите единадесет пациенти, които произволно спряха да приемат пенициламин след няколко години успешно лечение, починаха средно на 2,6 години след прекратяване на лекарството. Напротив, от 13 пациенти, при които пенициламинът е заменен от тридентин поради токсични реакции, само 1 умира в резултат на инцидент, а 7 остават живи и се чувстват добре в продължение на 11-23 години (комуникацията с 5 пациенти е загубена).

Профилактичното приложение на пенициламин или тридентин в асимптоматичен стадий на болестта на Уилсън ви позволява да поддържате този етап толкова дълго, колкото искате. Това се доказва от резултатите от лечението на повече от 100 пациенти и някои от тях наблюдаваме повече от 30 години.

Ако на фона на лечението с пенициламин или тридентин, въпреки спада на концентрацията на свободна мед в серума под 2 µmol / L (13 µg%), продължават тежки неврологични нарушения, може да се предпише димеркапрол. Лекарството се прилага при 300 mg / ден IM за 5 дни, след което направете почивка за 2-3 седмици. В случай на подобрение петдневният курс на лечение се повтаря. Лечението продължава, докато не се наблюдава положителна динамика..

Острата некроза на черния дроб в комбинация с хемолитична анемия с отрицателен тест на Кумбс може да бъде първата проява на заболяването или да се развие, когато пациентът не спазва предписанието на лекаря. В този случай фатален изход обикновено настъпва след 1-2 седмици и само чернодробната трансплантация може да го предотврати. След чернодробна трансплантация 43 от 55 пациенти са живели от 3 месеца до 20 години (според последното наблюдение).